La edición de puentes une físicamente dos hebras de ADN
Ciencias visuales
Una poderosa forma de maquinaria de edición de ADN descubierta en bacterias podría permitirnos realizar cambios en los genomas mucho mayores de los que son posibles actualmente con técnicas basadas en CRISPR. Sin embargo, aún no está claro si funcionará en células humanas.
Patrick Hsu, del Instituto Arc de California, llama al nuevo editor del genoma un sistema de “edición puente” porque vincula o conecta físicamente dos fragmentos de ADN. Puede usarse para alterar grandes secciones de un genoma, dice Hsu, cuyo equipo descubrió cómo los parásitos genéticos en las bacterias usan naturalmente el sistema y cómo se puede adaptar para la edición del genoma.
“Estamos entusiasmados con el potencial de realizar cambios genómicos mucho más amplios más allá de lo que podemos hacer actualmente con CRISPR”, afirma. “Creemos que este es un paso importante hacia una visión más amplia del diseño del genoma”.
La edición de genes CRISPR ha revolucionado la biología desde su lanzamiento en 2012. Se utiliza para diversos fines y los primeros tratamientos basados en CRISPR se aprobaron el año pasado. Sin embargo, la forma básica de CRISPR, que utiliza la proteína Cas9, es más un destructor de genes que un editor de genes.
La proteína CRISPR Cas9 estándar consta de dos partes. Una parte se une a un ARN guía y busca cualquier ADN que coincida con una determinada sección del ARN guía. Debido a que es fácil crear ARN guía personalizados, esto significa que CRISPR Cas9 se puede “programar” para buscar cualquier parte del genoma.
La segunda parte de CRISPR Cas9 es un cortador que corta el ADN una vez que Cas9 se une al sitio objetivo. La célula repara el daño y Cas9 lo corta nuevamente, y esto continúa sucediendo hasta que se cometen errores durante las reparaciones, mutando el sitio objetivo de manera específica.
Si bien la capacidad de mutar sitios específicos es útil, los biólogos preferirían realizar cambios más precisos, por lo que han estado modificando las proteínas CRISPR para editar el ADN directamente en lugar de depender de mecanismos de reparación celular. Los editores de bases, por ejemplo, pueden cambiar una sola letra del ADN por otra sin cortar el ADN. Mientras tanto, los editores principales pueden transformar una sección adicional de ARN guía en ADN y agregarlo al sitio objetivo.
Estas formas modificadas de CRISPR pueden ayudar a tratar una amplia variedad de afecciones y ya se están realizando varios ensayos en humanos, pero abordar algunas enfermedades requiere alteraciones genómicas más avanzadas. Muchos equipos de todo el mundo están trabajando en formas de hacerlo. Algunos se dieron cuenta de que el mecanismo utilizado por los parásitos genéticos llamados elementos IS110 para cortarse y pegarse de una parte de un genoma a otra tenía potencial porque está guiado por ARN como CRISPR, pero el equipo de Hsu es el primero en tener una descripción completa de cómo hacerlo. funciona.
El sistema de edición puente consta de una proteína llamada recombinasa que se une a un ARN guía, como la proteína CRISPR Cas9. Lo que lo hace único es que el ARN guía especifica dos secuencias de ADN a buscar, no sólo una, según descubrió el equipo de Hsu.
Una secuencia especifica la ubicación objetivo en el genoma que se va a alterar, al igual que en CRISPR, mientras que la otra especifica el ADN que se va a alterar. Este sistema se puede utilizar para agregar, eliminar o invertir secuencias de ADN de prácticamente cualquier longitud.
Ya existen formas de hacer esto, pero normalmente implican varios pasos y dejan fragmentos adicionales de ADN, llamados cicatrices. “La edición puente no deja cicatrices”, dice Hsu. “Ofrece un nivel de control sin precedentes para la manipulación de genomas”.
Esto significa que podría usarse para hacer mucho más que simplemente reemplazar genes defectuosos, afirma. También podría ayudarnos a remodelar completamente los genomas de plantas y animales. “Lo que nos gustaría hacer es ir más allá de insertar genes individuales y realizar ingeniería genómica a escala cromosómica”, dice Hsu.
“Los hallazgos reportados son realmente interesantes y la biología subyacente es verdaderamente notable”, dice Stephen Tang de la Universidad de Columbia en Nueva York, pero hasta ahora la edición puente sólo ha demostrado funcionar en células bacterianas o en tubos de ensayo. Queda por ver si funcionará y qué tan bien en células complejas como las de los humanos, dice Tang, o si podemos cambiarlo para que funcione mejor.
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